Ожирение ухудшает функцию иммунных клеток

Теперь, в исследовании на мышах, исследователи Гарвардской медицинской школы раскрыли новую часть этой головоломки с удивительными последствиями для иммунотерапии рака: ожирение позволяет раковым клеткам вытеснять иммунные клетки, убивающие опухоль, в битве за топливо.

Ожирение ухудшает функцию иммунных клеток

В отчете в Cell 9 декабря исследовательская группа показывает, что диета с высоким содержанием жиров снижает количество и противоопухолевую активность CD8 + Т-клеток, критического типа иммунных клеток, внутри опухолей. Это происходит потому, что раковые клетки перепрограммируют свой метаболизм в ответ на увеличение доступности жира, чтобы лучше поглощать богатые энергией молекулы жира, лишая Т-клетки топлива и ускоряя рост опухоли.

«Использование одной и той же опухоли в условиях ожирения и без ожирения показывает, что раковые клетки изменяют свой метаболизм в ответ на диету с высоким содержанием жиров», — сказала Марсия Хейгис, профессор клеточной биологии Института Блаватника в HMS и соавтор исследования. «Это открытие предполагает, что терапия, которая потенциально могла бы работать в одной обстановке, может быть не столь эффективной в другой, что необходимо лучше понять, учитывая эпидемию ожирения в нашем обществе».

Команда обнаружила, что блокирование этого связанного с жирами метаболического перепрограммирования значительно уменьшило объем опухоли у мышей на диете с высоким содержанием жиров. Поскольку CD8 + Т-клетки являются основным оружием, используемым иммунотерапией, которое активирует иммунную систему против рака, результаты исследования предлагают новые стратегии для улучшения таких методов лечения.

«Иммунотерапия рака оказывает огромное влияние на жизнь пациентов, но приносит пользу не всем», — сказала соавтор исследования Арлин Шарп, профессор сравнительной патологии HMS Джорджа Фабьяна и заведующий кафедрой иммунологии в Институте Блаватника.

«Теперь мы знаем, что существует метаболическая борьба между Т-клетками и опухолевыми клетками, которая меняется с ожирением», — сказал Шарп. «Наше исследование представляет собой дорожную карту для изучения этого взаимодействия, которое может помочь нам по-новому взглянуть на иммунотерапию рака и комбинированную терапию».

Хейгис, Шарп и его коллеги исследовали влияние ожирения на мышиных моделях различных типов рака, включая колоректальный рак, молочную железу, меланому и легкое. Под руководством соавторов исследования Элисон Рингель и Джефте Драйверс команда дала мышам нормальную диету или диету с высоким содержанием жиров, что привело к увеличению массы тела и другим изменениям, связанным с ожирением. Затем они изучили различные типы клеток и молекулы внутри и вокруг опухолей, вместе названные микроокружением опухоли.

Исследователи обнаружили, что опухоли у животных на диете с высоким содержанием жиров растут намного быстрее, чем у животных, соблюдающих нормальную диету. Но это происходило только при иммуногенных типах рака, которые могут содержать большое количество иммунных клеток; легче распознаются иммунной системой; и чаще вызывают иммунный ответ.

Эксперименты показали, что связанные с диетой различия в росте опухолей конкретно зависят от активности CD8 + Т-клеток, иммунных клеток, которые могут нацеливаться и убивать раковые клетки. Диета не влияла на скорость роста опухоли, если экспериментально элиминировали CD8 + Т-клетки на мышах.

Поразительно, что диета с высоким содержанием жиров уменьшила присутствие CD8 + Т-клеток в микросреде опухоли, но не в других частях тела. Те, что остались в опухоли, были менее устойчивы — они делились медленнее и имели маркеры пониженной активности. Но когда эти клетки были выделены и выращены в лаборатории, у них была нормальная активность, что говорит о том, что что-то в опухоли нарушило функцию этих клеток.

Команда также столкнулась с очевидным парадоксом. У животных с ожирением микросреда опухоли была обеднена ключевыми свободными жирными кислотами, основным источником клеточного топлива, хотя остальная часть тела была обогащена жирами, как и ожидалось при ожирении.

Эти подсказки подтолкнули исследователей к созданию исчерпывающего атласа метаболических профилей различных типов клеток в опухолях в условиях нормальной диеты и диеты с высоким содержанием жиров.

Анализ показал, что раковые клетки адаптировались в ответ на изменение доступности жира. При диете с высоким содержанием жиров раковые клетки были способны перепрограммировать свой метаболизм, чтобы увеличить потребление и утилизацию жира, в то время как CD8 + Т-клетки — нет. В конечном итоге это привело к истощению микроокружения опухоли некоторых жирных кислот, в результате чего Т-клетки остались голодными для этого необходимого топлива.

«Парадоксальное истощение жирных кислот было одним из самых неожиданных результатов этого исследования. Оно действительно поразило нас и стало стартовой площадкой для наших анализов», — сказал Рингель, научный сотрудник лаборатории Haigis. «То, что ожирение и метаболизм всего тела могут изменить то, как разные клетки опухолей используют топливо, было захватывающим открытием, и наш метаболический атлас теперь позволяет нам анализировать и лучше понимать эти процессы».

С помощью нескольких различных подходов, включая анализ экспрессии одноклеточных генов, крупномасштабные исследования белков и визуализацию с высоким разрешением, команда выявила многочисленные связанные с диетой изменения метаболических путей как раковых, так и иммунных клеток в микроокружении опухоли.

Особый интерес вызвала PHD3, белок, который в нормальных клетках действует как тормоз избыточного