Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила УПП одной из 10 основных угроз общественному здоровью человечества в мире. По оценкам, к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекции могут уносить 10 миллионов жизней каждый год и наложить совокупное бремя на мировую экономику в размере 100 триллионов долларов.
Список бактерий, которые становятся устойчивыми к лечению всеми доступными вариантами антибиотиков, растет, и в разработке находится несколько новых лекарств, что вызывает острую потребность в новых классах антибиотиков для предотвращения кризисов в области общественного здравоохранения.
«Мы использовали творческую двойную стратегию для разработки новых молекул, которые могут убить трудно поддающиеся лечению инфекции, одновременно усиливая естественный иммунный ответ хозяина», — сказал Фарох Дотивала, MBBS, доктор философии, доцент кафедры вакцины и иммунотерапии. Центр и ведущий автор работы по идентификации нового поколения противомикробных препаратов, названных иммуноантибиотиками двойного действия (DAIA).
Существующие антибиотики нацелены на важнейшие бактериальные функции, включая синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии могут приобретать лекарственную устойчивость, изменяя бактериальную мишень, против которой направлен антибиотик, инактивируя лекарства или откачивая их.
«Мы пришли к выводу, что использование иммунной системы для одновременной атаки бактерий на двух разных фронтах затрудняет развитие у них устойчивости», — сказал Дотивала.
Он и его коллеги сосредоточились на метаболическом пути, который важен для большинства бактерий, но отсутствует у людей, что делает его идеальной мишенью для разработки антибиотиков. Этот путь, называемый метил-D-эритритолфосфатом (MEP) или немевалонатным путем, отвечает за биосинтез изопреноидов — молекул, необходимых для выживания клеток у большинства патогенных бактерий. Лаборатория нацелена на фермент IspH, важный фермент в биосинтезе изопреноидов, как способ заблокировать этот путь и убить микробы. Учитывая широкое присутствие IspH в бактериальном мире, этот подход может быть нацелен на широкий спектр бактерий.
Исследователи использовали компьютерное моделирование, чтобы проверить несколько миллионов коммерчески доступных соединений на их способность связываться с ферментом, и выбрали наиболее сильные из них, которые ингибируют функцию IspH, в качестве отправной точки для открытия лекарств.
Поскольку ранее доступные ингибиторы IspH не могли проникать через стенку бактериальных клеток, Дотивала сотрудничал с химиком-химиком Wistar Джозефом Сальвино, доктором философии, профессором онкологического центра Института Вистар и соавтором исследования, чтобы идентифицировать и синтезировать новый IspH. молекулы ингибитора, которые смогли проникнуть внутрь бактерий.
Команда продемонстрировала, что ингибиторы IspH стимулировали иммунную систему с более высокой бактериальной активностью и специфичностью, чем современные лучшие в своем классе антибиотики, при тестировании in vitro на клинических изолятах устойчивых к антибиотикам бактерий, включая широкий спектр патогенных грамотрицательных и грамотрицательных бактерий. положительные бактерии. В доклинических моделях грамотрицательной бактериальной инфекции бактерицидные эффекты ингибиторов IspH превосходили традиционные пан-антибиотики. Было показано, что все протестированные соединения нетоксичны для клеток человека.
«Активация иммунитета представляет собой вторую линию атаки стратегии DAIA», — сказал Кумар Сингх, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Dotiwala и первый автор исследования.
«Мы считаем, что эта инновационная стратегия DAIA может стать потенциальной вехой в мировой борьбе с УПП, создавая синергию между прямой убивающей способностью антибиотиков и естественной силой иммунной системы», — повторил Дотивала.
Соавторы: Ришаб Шарма, Поли Ади Нараяна Редди, Прашанти Вонтедду, Мэдлин Гуд, Анджана Сундарраджан, Хери Чой, Кар Мутумани, Эндрю Коссенков, Аарон Р. Голдман, Син-Яо Тан, Джоэл Кассель, Морин Э. Мерфи, Раджарамекхаран Сомас , и Минхард Херлин из Вистар; и Максим Тотров из ООО «Молсофт».
Работа поддержана: Фондом Дж. Гарольда и Лейлы Ю. Мазерс, средствами Программы Содружества по расширению универсальных исследований (CURE) и Фондом научных открытий Вистар; Благотворительный фонд Pew Charitable Trusts поддержал Фароха Дотивалу грантом института Вистар для приема на работу; Дополнительную поддержку оказали Фонд медицинских исследований Адельсона и Министерство обороны. Поддержка помещений Института Вистар была предоставлена грантом поддержки онкологических центров P30 CA010815 и инструментальным грантом S10 OD023586 Национальных институтов здравоохранения.
