Новый класс антибиотиков действует на многие бактерии

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила УПП одной из 10 основных угроз общественному здоровью человечества в мире. По оценкам, к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекции могут уносить 10 миллионов жизней каждый год и наложить совокупное бремя на мировую экономику в размере 100 триллионов долларов.

Список бактерий, которые становятся устойчивыми к лечению всеми доступными вариантами антибиотиков, растет, и в разработке находится несколько новых лекарств, что вызывает острую потребность в новых классах антибиотиков для предотвращения кризисов в области общественного здравоохранения.

Новый класс антибиотиков действует на многие бактерии

«Мы использовали творческую двойную стратегию для разработки новых молекул, которые могут убить трудно поддающиеся лечению инфекции, одновременно усиливая естественный иммунный ответ хозяина», — сказал Фарох Дотивала, MBBS, доктор философии, доцент кафедры вакцины и иммунотерапии. Центр и ведущий автор работы по идентификации нового поколения противомикробных препаратов, названных иммуноантибиотиками двойного действия (DAIA).

Существующие антибиотики нацелены на важнейшие бактериальные функции, включая синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии могут приобретать лекарственную устойчивость, изменяя бактериальную мишень, против которой направлен антибиотик, инактивируя лекарства или откачивая их.

«Мы пришли к выводу, что использование иммунной системы для одновременной атаки бактерий на двух разных фронтах затрудняет развитие у них устойчивости», — сказал Дотивала.

Он и его коллеги сосредоточились на метаболическом пути, который важен для большинства бактерий, но отсутствует у людей, что делает его идеальной мишенью для разработки антибиотиков. Этот путь, называемый метил-D-эритритолфосфатом (MEP) или немевалонатным путем, отвечает за биосинтез изопреноидов — молекул, необходимых для выживания клеток у большинства патогенных бактерий. Лаборатория нацелена на фермент IspH, важный фермент в биосинтезе изопреноидов, как способ заблокировать этот путь и убить микробы. Учитывая широкое присутствие IspH в бактериальном мире, этот подход может быть нацелен на широкий спектр бактерий.

Исследователи использовали компьютерное моделирование, чтобы проверить несколько миллионов коммерчески доступных соединений на их способность связываться с ферментом, и выбрали наиболее сильные из них, которые ингибируют функцию IspH, в качестве отправной точки для открытия лекарств.

Поскольку ранее доступные ингибиторы IspH не могли проникать через стенку бактериальных клеток, Дотивала сотрудничал с химиком-химиком Wistar Джозефом Сальвино, доктором философии, профессором онкологического центра Института Вистар и соавтором исследования, чтобы идентифицировать и синтезировать новый IspH. молекулы ингибитора, которые смогли проникнуть внутрь бактерий.

Команда продемонстрировала, что ингибиторы IspH стимулировали иммунную систему с более высокой бактериальной активностью и специфичностью, чем современные лучшие в своем классе антибиотики, при тестировании in vitro на клинических изолятах устойчивых к антибиотикам бактерий, включая широкий спектр патогенных грамотрицательных и грамотрицательных бактерий. положительные бактерии. В доклинических моделях грамотрицательной бактериальной инфекции бактерицидные эффекты ингибиторов IspH превосходили традиционные пан-антибиотики. Было показано, что все протестированные соединения нетоксичны для клеток человека.

«Активация иммунитета представляет собой вторую линию атаки стратегии DAIA», — сказал Кумар Сингх, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Dotiwala и первый автор исследования.

«Мы считаем, что эта инновационная стратегия DAIA может стать потенциальной вехой в мировой борьбе с УПП, создавая синергию между прямой убивающей способностью антибиотиков и естественной силой иммунной системы», — повторил Дотивала.

Соавторы: Ришаб Шарма, Поли Ади Нараяна Редди, Прашанти Вонтедду, Мэдлин Гуд, Анджана Сундарраджан, Хери Чой, Кар Мутумани, Эндрю Коссенков, Аарон Р. Голдман, Син-Яо Тан, Джоэл Кассель, Морин Э. Мерфи, Раджарамекхаран Сомас , и Минхард Херлин из Вистар; и Максим Тотров из ООО «Молсофт».

Работа поддержана: Фондом Дж. Гарольда и Лейлы Ю. Мазерс, средствами Программы Содружества по расширению универсальных исследований (CURE) и Фондом научных открытий Вистар; Благотворительный фонд Pew Charitable Trusts поддержал Фароха Дотивалу грантом института Вистар для приема на работу; Дополнительную поддержку оказали Фонд медицинских исследований Адельсона и Министерство обороны. Поддержка помещений Института Вистар была предоставлена ​​грантом поддержки онкологических центров P30 CA010815 и инструментальным грантом S10 OD023586 Национальных институтов здравоохранения.